양극성 장애 환자의 인지 기능 저하
가톨릭대학교 성모병원 정신과, 교신저자: 우 영 섭
Department of Psychiatry, The Catholic University of Korea
서론
인지(cognition) 혹은 인지 기능(cognitive function)이란 개념은 매우 추상적이고 여러 가지 다른 의미를 가진다. 여기에는 기억, 인지, 추론, 정신 운동 능력(psychomotor ability), 주의 집중 기간(attention span), 집중(concentration), 이해(comprehen- sion), 문제 해결, 판단, 학습 능력, 시간과 장소에 대한 지남력 등이 포함된다.
인지(cognition) 혹은 인지 기능(cognitive function)이란 개념은 매우 추상적이고 여러 가지 다른 의미를 가진다. 여기에는 기억, 인지, 추론, 정신 운동 능력(psychomotor ability), 주의 집중 기간(attention span), 집중(concentration), 이해(comprehen- sion), 문제 해결, 판단, 학습 능력, 시간과 장소에 대한 지남력 등이 포함된다.
과거부터 양극성 장애 환자의 경우 에피소드 기간 동안 인지 기능에 장애가 발생한다는 사실은 잘 알려져 있다. 조증과 우울증 에피소드는 모두 주의력, 언어적, 비언어적 학습 능력, 기억력의 장애와 관련 된다. 또한 양극성 장애의 경우 정신 분열병과는 달리 질환의 에피소드와 독립적인 전반적 인지 기능 장애를 유발하지 않는다는 의견이 지배적이었다. 그러나 Bearden등(1)의 연구에 의하면 양극성 장애의 경우에도 인지 기능의 장애가 에피소드 사이에 상존한다. 최근 여러 다른 연구들에서도 양극성 장애 환자의 평상 기분 기간 동안에도 인지 기능의 장애가 지속되어 언어, 시각 공간 기억, 실행 능력, 정신 운동 기능 등이 저하된다는 증거들이 늘어가고 있다(2,3).
현재까지 양극성 장애 환자의 인지 기능 장애의 원인은 여러 가지 요소들이 복합적으로 작용하는 것으로 생각되고 있다. 뇌영상 연구들에 의하면 신경 병리학적으로 진행되는 측뇌실의 크기 증가와 해마, 측두엽 용적의 변화가 부분적으로라도 인지 기능의 장애와 연관될 것으로 생각되고 있다(4,5). 인지 기능 장애의 정도는 양극성 장애 에피소드의 심한 정도와 빈도에 직접적으로 관련된다는 보고 역시 질환과 관련되어 진행하는 신경 병리학적 소견에 의한 결과와 일치한다고 할 수 있다(2,3). 또한 약물에 의한 신경학적 부작용도 인지 기능 장애에 영향을 준다. 예를 들어 lithium은 양극성 장애 환자뿐만 아니라 건강한 대조군에 투여한 경우에도 단기, 장기 기억과 정신 운동 기능을 저하시킨다(6). 이와 유사하게 valproate와 carbamazepine도 주의, 기억, 정보 처리 능력에 저하를 유발한다(7).
그러나 중증, 혹은 중등도의 심각한 인지 기능 문제는 가족, 친구, 임상가 등에 의해 쉽게 관찰되지만, 기억력 감소, 집중력 저하 정도의 경도 인지 장애는 환자 본인에 의해서만 인식되기 때문에 실제 임상에서 이에 대한 적절한 대처는 어려운 실정이다.
이에 본고에서는 양극성 장애의 각 에피소드에 나타나는 인지 기능 장애를 살펴보고 이를 최소화하기 위한 약물 치료에 대해 고찰해 보고자 한다.
본론
양극성 장애 우울증 에피소드
주요 우울증과 양극성 장애의 우울증 에피소드는 오래전부터 인지기능과 학습 능력 면에서 거의 정확하게 같을 것으로 여겨져 왔다. 그러나 이러한 결과를 제시한 초기의 연구들은 이 두 질환의 인지 기능 장애의 차이를 구분하지 못했을 뿐만 아니라 우울증과 정신분열병과 같은 기타 정신과적 질환에서의 인지 기능 차이를 구분하는데도 실패하였다. 일반적으로 양극성 장애 환자들은 주요 우울증 환자들과 비교했을 때 신경심리학적 장애의 패턴이나 심한 정도가 유사할 것으로 생각된다. 한 연구의 결과에 의하면 기억력과 실행기능이 둘 모두에서 유사하게 손상되어 있다(6). 그러나 다른 연구 결과, 양극성 장애 우울증 환자의 경우 언어의 회상(verbal recall)과 인식(recognition)의 면에서 조금 더 손상된 결과를 보였으며 이는 우울증 상태가 기억 부호화(memory encoding)를 손상시켰음을 의미한다. 또한 언어 유창성(verbal fluency)의 장애는 우울증의 심한 정도와 연관된 것으로 나타났다. 이에 부가적으로 우울증 상태의 양극성 장애 환자는 더욱 입원율이 높았으며 이는 양극성 장애 우울증 환자들이 주요 우울증 환자들에 비해 더욱 심한 기능 장애를 겪고 있음을 의미한다(6,7).
대조군과 비교한 연구에서 양극성 장애 우울증 환자들은 주의력을 유지하는데 심각한 어려움을 겪으며, 이를 주요 우울증 환자와 비교했을 때도 유의하게 많은 누락 오류(omission error)를 보였다(7). 또한 양극성 장애 우울증 환자는 검사 상 주의력 전환(attentional set-shifting), 문제 해결, 결단(decision making), 개념 형성(concept formation)면에서도 장애를 보인다. 그러나 언어 유창성 면에서의 장애는 더욱 선택적으로 나타나 의미 범주(semantic category)와 음운범주(phonemic category) 모두에서 장애를 보이는 주요 우울증과는 달리 양극성 장애 우울증 환자의 경우 의미 범주(semantic category)에서만 장애를 보인다.
양극성 장애 조증과 경조증
조증은 환자들이 긴 시간이 걸리는 검사를 수행하기 어렵기 때문에 연구하기에 어려운 상태이다. 조증 환자들을 대상으로 한 연구들은 학습과 기억, 실행 능력, 시각 공간 능력에 대해 조사하였다. 조증과 학습, 기억 장애, 일반적 인지 기능 장애의 관련성에 대한 초기의 연구들에 의하면 기억의 과잉 포괄성(overinclusiveness)으로 인해 주위 자극을 적절히 선별해내지 못하고 비효율적인 언어 연관성을 보인다. 최근의 연구들에서 기억력을 검사한 결과 일치된 결과를 보이지는 않았지만 일부 연구에서 조증 환자의 경우 언어, 비언어 영역에서 획득(acquisition), 축적(retention)의 장애를 보고하였다(8). 또한 실행 통제(executive control)를 지속적으로 시행하게 한 검사 결과 조증과 경조증 환자들은 충동적이어서 주의를 지속하는 기능이 손상되어 있었다(9).
조증 환자의 실행기능에 대해서는 여러 가지 논란이 있어왔다. 최근 연구에 의하면 특히 과거력상 정신증이 있었던 경우 조증 환자의 주의력 전환과 개념 형성에 장애가 있는 것으로 나타났다. 또한 계획 수립과 문제 해결, 결단 등의 과제에서도 조증 증상이 심함에 따라 손상된 결과를 보였다(10). 이러한 손상은 부분적으로는 충동 조절 장애에 기인한다. 그러나 인지기능의 손상이 조증 상태에 특이한 것인지(state-specific)는 명확하지 않다. 오히려 기억력이나 집중력과 같은 장애들은 진단과 관계없이 여러 정신증적 질환에서 공통적으로 나타난다.
안정 기분(Euthymia)
최근까지 양극성 장애 환자의 경우 우울증이나 조증 삽화 사이의 기간에는 완전히 회복한다고 생각되었고 따라서 안정 기분 상태는 정상적인 상황이라고 간주되었다. 따라서 환자들의 인지 기능도 정상화 될 것으로 생각되었다. 그러나 최근의 연구들은 이에 대해 심각한 의문을 제기하고 있고 안정 기분의 환자들도 심리 사회적 문제가 있으며 이는 아마도 지속되는 인지적 손상 때문일 것으로 여겨지고 있다. 이에 대해 최초로 시행된 연구들 중 하나인 Asarnow등(11)의 연구에서는 양극성 장애 환자를 정신분열병 환자와 비교하였다. 그 결과 양극성 장애 환자의 경우 정신분열병 환자만큼 심각한 집중력과 시각 처리 능력의 손상을 보이지는 않았지만 정상 대조군에 비교할 때 차이를 보였다. 근래의 연구들은 안정 기분 양극성 장애 환자의 인지 기능 손상이 다양한 영역에서 나타남을 보여주고 있다(12). 그러나 기분 장애 증상을 통제한 연구는 극히 드물기 때문에 인지 기능 손상 중 일부는 잔류 증상에 의한 것일 수도 있다. Ferrier등(13)은 작업 기억과 실행 통제의 특이한 손상을 보고 하였고 그 원인으로 전두엽 기능 장애를 들었다. 또 다른 연구들에서는 수행한 작업과 관계없이 언어 학습과 수행 기능의 장애라는 공통적인 결과를 보고하기도 하였다(9). 그러나 여러 논문에서 시행한 검사들이 일치하지 않아 이 결과들이 정확하게 일치한다고 보기는 어려울 수도 있다. 한 연구에서는 양극성 장애 환자가 안정 기분 상태인 경우 실행 기능은 정상적이었고 시각 공간 기억과 반응 잠복기(response latency)가 손상되어 측두엽과 해마의 기능 이상을 의미한다는 보고도 있었다.
양극성 장애 환자의 안정 기분 상태에서 신경 인지적 손상이 지속되는가의 여부는 중요한 문제이며 특성 표지자(trait marker)로 여겨질 수도 있다. 또한 인지 기능의 손상은 병태 생리적 이해 뿐만 아니라 환자의 예후를 결정하는 데 중요한 역할을 할 수도 있다.
다행스럽게도 양극성 장애 환자의 안정 기분 상태에서 전체적인 지적 기능은 의미 있는 정도로 손상되지는 않는 것 같다. 그러나 이 또한 여러 복합적인 변인을 통제한 연구들이 드물기 때문에 아직 결정을 내릴 수는 없다. 많은 신경 심리학적 연구들이 안정 기분으로 분류한 환자들의 잠재적인 증상을 평가하지 않았으며 안정 기분을 임상적으로 회복과 같은 의미의 정상적인 상태로의 복귀로 여겼다. 최근 들어 점차 안정 기분 상태의 환자들도 신경 심리학적 손상을 가지고 있다는 사실이 명확해 지고 있어 이러한 손상을 정확하게 평가하기 위해서는 환자의 잠재적인, 혹은 잔류 증상들을 정확하게 평가하는 것이 중요하다. 이렇게 함으로써 양극성 장애 환자의 안정 기분 상태에서 잔류 증상이 미치는 영향을 통제할 수 있을 것이다.
약물 치료와 인지 기능
양극성 장애 환자의 인지 기능에 영향을 주는 또 다른 문제로는 약물 치료의 영향을 들 수 있다. 양극성 장애 환자들은 증상이 두드러지지 않은 경우라도 대부분 약물 치료를 받고 있다. 이들 대부분은 기분 안정제를 복용하고 있으며 이외 추가적인 정신과 약물을 복용하기도 한다. 이러한 약물 복용을 중단하는 경우 증상의 악화나 재발이 일어날 수 있어 약물 복용 중단 상태의 환자를 대상으로 연구하는 것은 어렵다. 유일한 대안은 약물 복용하지 않는 상태에서 처음 발병한 환자들을 대상으로 연구하는 것이다. 그러나 진단이 어렵고 정확한 진단을 위해서는 수개월 이상이 걸리기 때문에 현실적으로 이러한 경우도 연구하기는 쉽지 않다. 따라서 약물을 복용하지 않는 상태의 양극성 장애 환자를 대상으로 한 신경 심리 검사 결과를 포함하는 연구는 거의 없는 실정이다. 그러므로 약물이 인지 기능에 미치는 영향 또한 정확히 평가하기 또한 어렵다.
1) Lithium
최근 lithium이 양극성 장애 환자에게 신경보호 효과(neuroprotective effect)를 보인다는 보고(14)가 있었고 이는 약물 치료에 의해 인지기능이 호전될 수 있음을 의미한다. 그러나 또 다른 연구에 의하면 lithium의 투여는 주의, 기억, 시각 운동 능력 및 기타 의미 있는 신경 심리학적 손상에 영향을 주지 못했다는 연구들도 있다. 이외에도 lithium의 지속적 투여는 단기, 장기 기억과 정신 운동 기능을 저하시킨다는 연구 결과들도 있었다.
2) Valproate
Gallassi등(15)에 의하면 valproate를 2년 이상 장기적으로 투여한 경우 주의, 시각 운동 능력이 다소 저하되는 것으로 나타났다. 그러나 환자들은 이에 대해 특별한 호소를 하지는 않았으며 약물을 중단 시 호전되는 것으로 나타났다. 또한 혈중 약물 농도에 비례하여 기억력 장애가 관찰되었으나 미미한 정도였으며 이 또한 약물 감량 및 중단에 의해 호전되었다. 또 다른 연구에 의하면 정신 운동 능력 및 주의력이 일부 손상되었으며 특히 clonazepam, phenytoin, carbamazepine 등과 함께 사용하였을 때 그 손상의 정도가 더욱 심하였다. 결론적으로 valproate의 경우 인지 기능 손상이 용량 의존적으로 나타나며, 다른 약물과의 병합 요법 시 더욱 주의를 필요로 한다. 특히 lithium과 valproate의 병합은 인지적 손상을 특히 심화 시킨다. 그러나 전체적으로 볼 때 valproate 단독 치료의 경우 인지적 손상은 미미하며 특히 일반적인 치료 용량의 경우 비교적 안전하다고 할 수 있다.
3) Carbamazepine
Forsythe등(16)에 의하면 carbamazepine를 사용한 경우 특정 수행을 반복시키는 경우에도 그 연습 효과가 나타나지 않아 학습 장애를 일으키는 것으로 보고하였다. 또한 사건 관련 전위(event- related potential)을 이용한 연구에서도 시각 기억 능력의 장애를 보고하였다. 이 연구에서 P300 반응이 지연되어 시각 공간 정보 처리 기능에 장애를 나타냈다.
결론적으로, carbamazepine의 경우 용량 의존적인 인지 기능 손상을 보이며 특히 학습 능력의 장애가 두드러지게 나타난다.
4) Lamotrigine
Kahn등(17)의 최근 연구에 의하면 lamotrigine은 단독 사용 시, 혹은 다른 약물과의 병합 사용 시 인지 기능을 호전 시키고 다른 약물에 의한 인지 기능 측면의 부작용을 감소시키는 효과를 보였다.
이전의 연구들에서도 topiramate와 비교하였을 때 주의 유지와 집중 면에서 나은 결과를 보였으며 언어 기억과 시각 운동 능력에서도 나은 결과를 보였다. 환자들의 주관적 평가에 의하면 인지 기능이 호전되었다고 보고하였고 이는 신경 보호 효과를 보인 실험적 결과들과 일치하는 소견이다.
결론
양극성 장애 환자의 실행 기능과 주의 유지, 기억력의 장애에 대해서는 여러 가지 설명이 가능하다. 안정 기분 상태 양극성 장애 환자의 실행 기능의 잔류 손상에 대해서는 특히 주의를 기울일 필요가 있다. 왜냐하면 이는 기분 상태에 독립적이기 때문에 실행 기능의 손상이 일차적인 인지 기능 변화일 가능성이 있기 때문이다. 또한 실행 기능의 손상은 환자의 일상 기능에 심각한 영향을 주기 때문에 더욱 중요하며 만약 이를 호전 시킬 수 있다면 환자에게 상당한 도움을 줄 수 있을 것이다. 이와 유사하게 주의와 기억 장애 또한 비효율적인 부호화(encoding)와 인지적 노력의 감소에 의해 나타나는 것일 수 도 있다. 일반적으로 위와 같은 면들이 인지 기능 장애를 유발하는 것으로 보이며 이런 부분에서의 호전이 임상적으로 큰 효과를 보일 수 있다.
양극성 장애 환자의 인지 기능 손상은 다양한 요소들이 관련되고 그 연구들의 제한점으로 인해 정확하게 결정되기에는 어려움이 많다. 인지 기능의 손상은 아마도 증상이 심한 기간에만 국한 되지는 않으며 이의 정확한 평가를 통하여 양극성 장애를 그 표현형에 따라 여러 아형으로 구분하는 데 진단적으로 도움을 줄 수도 있을 것이다.
결론적으로, 가장 중요한 부분은 이러한 임상적, 진단적 측면 뿐 만 아니라 양극성 장애 환자의 인지 기능에 주의를 기울여 증상을 조절하고 약물 선택을 신중히 하는 것은 환자의 사회적, 직업적 능력을 호전 시켜 삶의 질을 향상시킬 수 있다는 점에서 계속적인 연구 및 관심을 필요로 한다.
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