양극성장애 치료지침의 비교

요약

양극성장애 약물치료에 대한 최근의 국내외 주요 치료지침으로는 RANZCP(2020), CINP-BD(2017), CANMAT(2018, 2021), KMAP-BP(2022) 등이 있다. 이들 치료지침의 권고안은 상당 부분 공통적이기는 하나, 일부 치료전략에 대해서는 근거의 해석과 실제 임상적 상황에 대한 고려에 따라 차이를 보이기도 한다. 특히 효능과 안전성 중 어느 부분에 더욱 중점을 두는가는 각 치료지침의 권고안 사이에 차이를 보이는 큰 원인이다.

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서론

최근 40여년간 정신질환에 대한 원인론과 병태생리에 대한 근거들이 축적되고 새로운 약물들이 임상에 도입이 되면서 기존과 같이 주관적인 임상 경험과 지식만으로는 적절한 약물을 선택하여 효과적으로 사용하기에는 어려움이 많았다. 정신질환 중 양극성장애는 조증 삽화, 우울증 삽화 및 혼재성 양상 등 삽화의 종류와 세부 진단 및 아형 등에 따라 그 임상 양상과 치료반응이 다르기 때문에 임상 의사가 적절한 치료 약물을 선택하기에는 더더욱 어려움이 많을 수밖에 없다. 정신의학 분야에서는 이러한 어려움을 극복하기 위하여 1990년대 이후 급속히 발전하기 시작한 근거중심의학(evidence-based medicine)을 바탕으로 치료지침이나 알고리듬을 개발하여 이를 활용하고 있다. 이에 이 글에서는 양극성장애 약물 치료지침 중 비교적 최근에 개정된 외국의 치료지침들인 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists Clinical Practice Guidelines for Mood Disorders (RANZCP, 2020년), The International College of Neuro-Psychopharmacology Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD, 2017년), Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments Guidelines for the Management of Patients with Bipolar Disorder (CANMAT, 2018년 및 2021년)과 국내의 치료지침인 Korean Medication Algorithm Project for Bipolar Disorder (KMAP-BP, 2022년)를 비교하고자 한다.

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조증 삽화

CINP-BD 2017에서는 aripiprazole(ARI), paliperidone(PAL), quetiapine(QUE), risperidone(RIS), 혹은 valproate(VAL)을 이용한 단독치료를 권고하였고, 동시에 아직 국내에는 도입되지 않은 asenapine(ASN), cariprazine(CAR)의 단독치료 역시 권고를 하였다. RANZCP 2020에서는 1차적으로 ARI, ASN, RIS, QUE, CAR 단독치료를 권고하였다. CANMAT 2018에서는 단독치료를 1차적으로 권고한 CINP-BD 2017 및 RANZCP 2020과는 달리, 단독치료와 병합치료 모두를 1차적으로 권고하고 있다. 이때, 단독치료로는 lithium(LIT), QUE, VAL, ASN, ARI, PAL, RIS, CAR이 권고되었고, 병합치료로는 VAL 혹은 LIT에 QUE, ARI, RIS, 혹은 ASN을 병합하여 투여할 것이 권고되었다. KMAP-BP 2022에서는 CANMAT 2018과 유사하게 기분조절제(mood stabilizer, MS) 혹은 비정형 항정신병약물(atypical antipsychotics, AAP) 단독치료와 이 두 가지의 병합치료가 모두 초기치료 전략으로 권고되었다. KMAP-BP 2022에서는 정신병적 양상이 동반되지 않은 조증과 정신병적 조증을 구분하였는데, 이 두 가지 모두에 대하여 MS와 AAP의 병합치료가 최우선 치료로, AAP 단독치료는 1차 전략으로 권고되었다. MS 단독치료는 정신병적 양상이 동반되지 않은 경우에 대해서만 1차 전략이었다. KMAP-BP 2022에서 단독치료 시 사용하도록 권고된 약물은, 정신병적 양상이 동반되지 않는 경우에는 LIT, VAL, QUE, olanzapine(OLZ), 그리고 ARI였으며, 정신병적 양상을 동반한 경우에는 OLZ, QUE, ARI, RIS가 권고되었다. 병합치료시에는 LIT 혹은 VAL과 OLZ, QUE, ARI, RIS의 병합이 권고되었다. 특히 정신병적 양상을 동반한 경우에는 LIT과는 QUE 혹은 OLZ이, VAL과는 QUE 병합치료가 최우선 치료였다.

조증 삽화의 초기 치료의 치료지침에서 중요한 차이점 중 한가지는 초기 치료 시 CINP-BD 2017 및 RANZCP 2020과 같이 단독치료를 우선시하는가 아니면 CANMAT 2018이나 KMAP-BP 2022와 같이 병합치료 또한 초기 치료에 권고하는 가의 차이이다. 병합치료를 권고하는 측에서는 단독치료와 병합치료의 선택은 환자의 특성에 따라, 예를 들면 증상의 심각도, 과거 치료 반응, 과거 병합치료에 대한 내약성, 치료의 순응도 등, 판단하여야 할 것으로 주장한다. 또한 OLZ에 대한 권고수준에도 치료지침에 따라 차이가 있는데, OLZ은 KMAP-BP 2022에서는 초기 치료에 권고되었으나 CINP-BD 2017, CANMAT 2018 및 RANZCP 2020에서는 이후 단계의 치료에서 권고하고 있다. OLZ의 경우 그 효능 측면에서의 확고한 근거에 비하여 안전성과 내약성 측면에서 제한점이 있기 때문에, 치료지침에 따라 효능과 안전성/내약성 사이에 어느 쪽에 중점을 두는가에 따라 의견이 다르게 제시되고 있는 것으로 보인다.

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우울증 삽화

CINP-BD 2017에서는 lurasidone(LUR) 혹은 QUE 단독 치료만을 1차적으로 권고하고 있으며, RANZCP 2020에서는 MS(LIT, lamotrigine(LMT), VAL) 혹은 AAP(QUE, LUR, CAR) 단독치료를 권고하는데, MS을 AAP 보다 우선적으로 권고한다. CANMAT 2018에서는 QUE, LIT, LMT, LUR 단독치료, 그리고 LUR과 LMT를 이용한 병합요법을 권고하였다. QUE와 LIT의 병합요법은 아직 근거가 불충분하지만, 임상가의 판단에 따라 사용이 가능할 것으로 권고하였다.

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KMAP-BP 2022에서는 임상적 상황을 세분화하여, 각 상황에 따른 치료전략을 제시하였다. 중등도 이하의 우울 삽화에는 MS(LIT 혹은 VAL), LMT 혹은 AAP를 이용한 단독치료, 혹은 MS와 AAP 병합 및 AAP와 LMT 병합을 권고하였고, 정신병적 양상을 동반하지 않은 심한 우울 삽화에서는 MS, AAP, LMT 중 두 종류를 병합하는 병합요법을 권고하였다. 정신병적 양상이 동반된 경우에는 MS와 AAP의 병합과 AAP와 LMT의 병합요법을 권고하였고, 이 중 MS+AAP가 최우선 치료로 제시되었다. 단독치료 시에는 정신병적 양상을 동반하지 않은 경우와 동반한 경우 모두에 LIT, LMT, VAL, ARI, QUE, OLZ이 권고되었고, 정신병적 양상을 동반한 우울 삽화에 대한 병합치료 시 적용할 AAP로는 ARI, QUE, OLZ, RIS가 권고되었다.

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여러 치료지침에서 QUE가 가장 선호되는 것은 공통적이었고, 외국의 지침에서는 LUR 또한 높은 수준으로 권고되고 있었다. 이 외에 LMT를 단독 혹은 병합치료로 권고하는 지침들이 많았는데, KMAP-BP 2022, CANMAT 2018에서는 단독과 병합치료 모두에 권고되었고, RANZCP 2020에서는 단독치료 권고되었다. 특히 LMT 단독치료의 양극성 우울증에 대한 효과에 대해서는 논란이 될 수 있는데, 네 개의 이중 맹검 RCT에서 LMT는 위약에 비하여 1차 효과 변수에서 차이를 보이지 못했다. 그러나 이후 연구에서는 투여 용량과 같은 이전 연구의 방법론적 문제들을 지적하였는데, 특히 짧은 연구 기간 때문에 유효 용량까지 증량하는 데 상당한 시간이 소요되는 LMT의 특성을 반영하지 못하여 위약과 차이를 보이지 못했을 가능성을 지적하여 LMT가 효과적일 가능성을 배제할 수 없다고 하였다. 이 외에도 LMT가 양극성 우울증에 권고되는 것은 일부 단독치료 연구 및 병합치료 연구에서 위약에 비하여 우월한 효과가 보고되었고, 안전성과 내약성이 우월하다는 측면을 종합적으로 고려한 결과로 해석할 수 있다.

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이 외에 MS 중 VAL, 그리고 AAP 중 ARI가 KMAP-BP 2022에서는 상대적으로 높은 수준으로 권고되고 있으나 외국의 치료지침에서는 선호되지 않았다는 것 또한 차이점이다. CANMAT 2018과 CINP-BD 2017에서는 ARI 단독치료가 위약에 비해 우월하지 못한 결과를 보고한 연구에 근거하여 ARI를 병합치료 시 3차 약물, 단독치료 시 권고하지 않는 약물로 제시하고 있다. 그러나 연구들을 종합하여 분석한 메타 분석에서는 양극성 우울증에 효과적일 가능성을 보여주었다. 또한 국내의 경우, 양극성 우울증에 대하여 저용량의 ARI가 점점 더 빈번하게 사용되고 있다는 점 또한 ARI가 효과적일 가능성을 시사한다고 할 수 있다. VAL의 경우, KMAP-BP 2022와 RANZCP 2020에서는 1차 선택이었으나, CANMAT 2018에서는 2차 선택, CINP-BD 2017에서는 3차 선택으로 제시되었다. 이들 치료지침에서는 1차 선택 약물에 비록 소규모의 RCT들이 있고 메타 분석 연구에서도 위약에 비해 효과적이라고 보고된 바 있으나 그 대상자의 수가 적어 근거의 강도가 약하다는 점을 지적하고 있다.

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혼재성 양상

CINP-BD 2017에서는 조증 삽화에 대한 치료와 동일한 권고를 하고 있는데, 만약 DSM-IV 진단기준에 의한 혼재성 삽화를 만족한다면 OLZ과 fluoxetine 병합치료 혹은 ZIP 단독치료를 권고하였다. RANZCP 2020에서는 LIT, VAL, QUE를 권고하며, CANMAT 2021에서는 혼재성 양상이 동반된 조증 삽화에 대한 1차 선택은 없었으며 2차 선택으로 ASN, CAR, ARI 혹은 VAL을 권고하였다. 혼재성 양상이 동반된 우울증 삽화에 대해서도 1차 선택은 없었으며, 2차 선택으로 CAR 혹은 LUR을 권고하였다. KMAP-BP 2022에서는 혼재성 조증에서는 MS와 AAP 병합치료가 최우선 치료로, 이 외 AAP 혹은 MS 단독치료가 1차 선택으로 권고되었고, 혼재성 우울증에서는 MS나 AAP 단독치료 및 MS, AAP, LMT 중 두 가지 약물을 조합하는 것을 권고하였다. 만약 조증과 우울증 증상이 비슷한 심각도라면 MS와 AAP 병합치료 혹은 AAP 및 MS 단독치료를 우선적으로 권고하였다. 혼재성 양상에 대해 외국의 진료지침에서는 제한적인 권고만을 제시하고 있는데, 이는 대부분의 근거들이 조증 환자군을 대상으로 한 연구에 포함된 일부 대상자의 자료를 분석한 결과이거나 2차 분석의 결과로, 아직 충분한 근거가 축적되지 않았기 때문이다.

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유지 치료

CINP-BD 2017에서는 우세 삽화를 고려하여 LIT, ARI, OLZ, PAL, QUE, RIS 혹은 RIS-long acting injection(LAI) 중 선택하여 단독치료를 시행할 것을 권고하였다. 여기에 불충분한 반응을 보이는 경우, 다음 단계로 우세 삽화를 고려하여 fluoxetine, LMT, LIT을 이전 약물에 추가할 것을 권고하였고, 또한 LIT+CBZ, QUE+LIT 혹은 VAL, OLZ 혹은 ARI와 MS의 병합치료를 권고하였다. 만약 여기에도 효과가 충분하지 못하다면 RIS-LAI, VAL, CBZ 혹은 NAC 중 사용하지 않았던 약물을 적용할 것을 권고하였고, 이후 단계에서는 이전에 사용하지 않았던 약물들, 유지 치료에 대한 근거가 불충분하더라도 급성기 삽화에 효과적인 약물들을 추가하거나 LIT+LMT, 혹은 venlafaxine이나 HAL의 사용을 고려하도록 하였다. CANMAT 2018은 LIT, QUE, VAL, LMT 단독치료가 가장 분명한 근거를 갖고 있다고 하면서, ASN 또한 조증 및 우울증 삽화의 예방 효과가 보고되었다고 하였다. ARI 혹은 ARI-LAI 또한 기분 삽화 그리고 조증 삽화 예방 효과를 보여 1차적으로 고려할 수 있다고 하였다. 이 외에 QUE+LIT/VAL, ARI+LIT/VAL 역시 1차 선택으로 제시하였다. 이후 단계에서는 초기 치료에서 권고되었으나 사용하지 않았던 약물들로 교체하거나 이러한 약물들을 병합할 것을 권고하였으며, 이후 단계의 약물들은 초기 치료에서 권고한 약물들을 수차례 시도한 이후에도 효과가 불충분한 경우에 고려할 것을 권고하였다. 이 때 사용할 수 있는 약물들로는 OLZ, RIS-LAI, CBZ, PAL, ZIP, LUR 등이 있었고, 여기에도 반응이 충분하지 않다면 ARI+LMT, OLZ+fluoxetine, CLZ, gabapentin 등 또한 사용할 수 있을 것이라고 하였다. RANZCP 2020에서는 LIT, VAL, QUE, ASN 단독치료와 LIT/VAL과 QUE, LIT과 ARI 병합치료를 권고하였다. 이 외에 조증삽화의 재발 방지를 위해서는 ARI, 우울삽화의 재발 방지를 위해서는 LMT 사용 또한 권고하였다. KMAP-BP 2022에서는 이전 삽화의 극성에 따라 권고안을 구분하여 제시하고 있다. 조증 삽화 후 유지치료의 전략에 대해서는 MS 단독치료, AAP 단독치료 그리고 MS와 AAP의 병합치료를 권고하였다. 급성기 우울 삽화가 관해되어 유지치료를 시행할 때에는 MS와 AAP 혹은 LMT 병합치료, LMT, AAP 혹은 MS 단독치료, AAP과 LMT 병합치료, 그리고 두 가지 MS의 병합치료를 권고하였다.

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유지 치료에 대한 여러 치료지침 사이에서 두드러지는 차이점은 OLZ에 대한 권고 수준의 차이이다. 다른 치료지침들은 OLZ을 유지 치료 시 1차 선택으로 제시하고 있으나 CANMAT 2018에서는 다른 치료가 효과적이지 않을 때 고려하도록 권고하고 있는데, 이는 특히 장기간 치료를 지속해야 하는 양극성장애의 유지 치료 특성상 비록 OLZ이 조증과 우울증 삽화 모두에 대한 예방효과가 입증되어 있음에도 대사성 부작용과 같은 안전성의 문제를 중시하여 그 권고수준을 하향한 것으로 보인다. 이 외에 LAI 제제에 대한 권고도 다소 차이가 있는데, CINP-BP 2017의 경우 RIS-LAI의 유지 치료에 대한 효과만이 RCT에 의하여 확립되었다고 하였던 것에 비하여, CANMAT 2018에서는 보다 최근의 연구 결과를 근거로 하여 ARI-LAI의 경우 비록 우울증 삽화에 대한 예방 효과는 입증되지 않았지만 조증 삽화 및 모든 기분 삽화를 예방하는 효과와 상대적으로 안정적인 내약성 및 안전성 특성을 고려하여 1차 선택으로 권고한다고 하였다.

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표 1. 조증 및 우울증 삽화의 초기 치료 전략과 유지 치료에 대한 치료지침의 비교

CANMAT 2018: Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments Guidelines for the Management of Patients with Bipolar Disorder, CINP-BD 2017: The International College of Neuro-Psychopharmacology Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults, KMAP-BP 2022: Korean Medication Algorithms for Bipolar Disorder 2018, RANZCP 2020: The Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists Clinical Practice Guidelines for Mood Disorders.

AAP: atypical antipsychotics, ARI: aripiprazole, ASN: asenapine, CAR: cariprazine, HAL: haloperidol, LAI: long-acting injection, LIT: lithium, LMT: lamotrigine, LUR: lurasidone, MS: mood stabilizer, OLZ: olanzapine, PAL: paliperidone, QUE: quetiapine, RIS: risperidone, VAL: valproate

adj: adjunctive treatment, mono: monotherapy

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결론

대부분의 국내외 치료지침에서 유사한 권고안을 제시하고 있으나, 일부 차이점을 보이는 부분은 각 약물의 효능과 안전성 사이에 어느 쪽에 더 중점을 둘 것인가에 대한 견해의 차이로 보인다. 특히 VAL이나 OLZ의 경우에 이러한 견해의 차이가 두드러지게 나타난다. 또한 여러 치료지침에서 점차 기분조절제 혹은 항정신병약물 같은 전통적인 약물 분류 보다는 개별적인 약물의 특성에 따라 권고를 하고 있다는 점 또한 시사하는 바가 크다. 향후에도 전통적인 약물의 분류보다는 각 약물의 작용 기전이나 연구 결과를 반영하여 치료적 선택을 하는 것이 더욱 적합할 수 있을 것이다. 추가적으로 언급할 부분으로는 국내 치료지침인 KMAP-BP는 이전부터 초기 치료 시에 단독치료와 병합치료를 모두 선호한 반면, 대부분의 외국 치료지침에서는 단독치료를 우선시하였으나 최근 들어 외국의 지침에서도 병합치료가 초기부터 권고되고 있다는 것이다. 이는 KMAP-BP 같이 전문가 합의에 의한 치료지침이 근거에 바탕을 둔 치료지침에 비하여 실제 임상과 현실적인 측면을 좀 더 빠르게 반영하고 있다는 증빙이며, 이러한 현실적인 상황 및 요구에 맞는 근거 수준의 연구들이 시행되어 전문가들의 의견을 뒷받침해주는 것으로 해석할 수 있다.

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참고문헌

• Malhi GS, Bell E, Bassett D, Boyce P, Bryant R, Hazell P, et al. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 2021;55:7-117.

• Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond DJ, Frey BN, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018;20:97-170.

• Yatham LN, Chakrabarty T, Bond DJ, Schaffer A, Beaulieu S, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disord 2021;23:767-788.

• Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E, Young A, Yatham L, Blier P, et al. The International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD-2017), Part 3: The Clinical Guidelines. Int J Neuropsychopharmacol 2017;20:180-195.

• Woo YS, Bahk WM, Jeong JH, Lee JG, Kim W, Sohn I, et al. Korean Medication Algorithm Project for Bipolar Disorder 2022, Fifth Revision: An Executive Summary. Clin Psychopharmacol Neurosci 2022;20:747-761.

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