정신건강의학과에서 항비만 약물의 사용

비만은 정신질환과 많은 관련성을 가지고 있다. 비만의 치료를 위해서는 인지행동적 접근이 가장 우선되지만, 필요한 경우 항비만 약물을 이용한 약물치료도 시행될 수 있다. 장기적 사용이 가능한 항비만 약물로는 orlistat(Xenical), naltrexone-bupropion(Contrave), liraglutide(Saxenda), phentermine-topiramate(Qsymia) 등이 있으며, 5% 이상 체중 감소는 약 50% 정도의 환자에서 기대할 수 있다. 단, 아직까지 정신질환을 동반한 비만 환자에서 항비만 약물 치료에 대한 연구는 충분하지 않아, 부작용과 안전성 측면에서 주의가 필요하다.

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비만은 당뇨병, 고혈압, 심혈관 질환, 암, 조기 사망의 위험성을 증가시키는 중요한 문제가 되고 있다. 대한비만학회에 의하면 체질량지수(Body Mass Index, BMI)가 25 Kg/m2인 경우를 비만으로 규정하고 있으며, 좀 더 자세히는 1단계 비만(BMI 25—29.9 Kg/m2), 2단계 비만(BMI 30-34.9 Kg/m2), 3단계(고도) 비만(BMI 35 Kg/m2 이상)으로 구분한다. 7기 국민건강영양조사(2016-2018)에 의하면 1단계 비만은 성인 중 28%, 2-3단계 비만은 약 5%로 나타나 거의 우리나라 성인 중 약 1/3 이상이 비만에 해당하는 것으로 나타났다. 정신질환 환자에서는 비만율이 더욱 높게 나타나는 데, 비만과 정신질환은 만성적이라는 공통점을 가지며, 아직 그 기전은 분명하지 않으나 비만과 정신질환은 단순한 공존을 넘어서 상호작용하는 것으로 여겨진다. 실제로 정신질환 환자에서 비만의 유병률은 정상 대조군에 비하여 2-3배 높으며, 비만 환자에서 정신질환의 유병률은 최대 70%까지 보고되어 역시 정상 체중 대조군에 비하여 크게 높다. 특히 비만과 연관되는 정신질환으로는 기분장애, 주의력결핍 과잉행동장애, 식이장애, 조현병 등이 있으며 정신질환 치료에 사용되는 약물의 부작용 또한 관련될 것으로 생각된다.

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정신질환 환자에서 이러한 높은 비만의 유병률은 실제 임상진료 시 체중 감량을 위한 개입을 필요로 하게 한다. 이에 이 글에서는 현재 국내에서 사용 가능한 항비만 약물의 특징에 대해 알아보고, 정신질환 환자에서 효과와 주의점 등을 정리해 보고자 한다.

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항비만 약물 치료 시 중요한 원칙은 비약물적 치료를 시도한 후 충분한 체중 감소가 나타나지 않는 경우에 한하여 생활 습관 교정에 부가적으로 사용하여야 한다는 것이다. 약물 치료는 생활 습관 교정에 대한 순응도를 증가시킬 수 있고, 환자들의 신체적 활동을 조금 더 쉽게 할 수 있다. 대한비만학회의 진료지침에서는 비만에 대한 약물치료는 생활습관 개선과 동시에 시행할 것을 권고하고 있다. 약물치료는 비약물적 치료에도 체중 감소가 5% 미만이고 BMI가 25 Kg/m2 이상인 경우 고려한다 (그림 1). 또한 약물치료에도 3개월간 체중 감소가 5% 미만인 경우 약물을 교체하거나 중단할 것을 권고하고 있다. 일반적으로 항비만 약물의 효과는 약물을 중단하면 사라지고, 약물에 의한 체중 감량 효과는 약물 투여 6-9개월 후에 최대에 도달하며 그 이후에는 더 이상 체중 감소 효과는 잘 나타나지 않는다.

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(그림 1) 비만 환자의 치료 알고리듬

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항비만 약물의 효과는 약물을 복용 중인 동안에만 유지되기 때문에, 장기적 투여가 필요한 경우가 흔하며, 따라서 부작용에 대하여 반드시 주의해야 한다. 실제로 amphetamine계 약물인 fenfluramine과 dexfenfluramine, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor인 sibutramine, endocannabinoid receptor blocker인 rimonabant 등은 부작용으로 인하여 사용 중단된 바 있으며, 최근에는 lorcaserin(Belviq)이 발암 위험성으로 인하여 시장에서 철수한 바 있다. 항비만 약물에 대한 연구에서, 대부분의 경우 기분장애를 포함한 정신질환을 동반한 환자들은 제외되기 때문에 항비만 약물이 정신질환에 미치는 영향이나 정신질환 치료에 사용되는 약물과의 상호작용에 대한 분명한 근거는 부족하다. 그러나 일부 항비만 약물은 정신과적 부작용을 유발할 수 있다는 점은 분명하다. 특히 교감신경작용제 계열의 약물은 빈맥이나 혈압 상승과 같은 심혈관계 부작용 뿐만 아니라 기분 변화, 정신병적 증상, 불면, 불안, 초조 등의 정신적 부작용, 남용 위험성 등이 문제가 될 수 있다.

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현재 국내에서 장기 사용이 가능한 항비만 약물로는 orlistat(Xenical), naltrexone-bupropion(Contrave), liraglutide(Saxenda), phentermine-topiramate(Qsymia) 등이 있다. 이 외에 단기 사용이 가능한 약물은 phentermine, diethylpropion, phendimetrazine, mazindol 등이 있다.

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1) Amphetamine계 약물(sympathomimetics)

중추신경계에 자극 효과를 보이는 amphetamine이나 amphetamine계(phentermine, diethylpropion, phendimetrazine 등) 항비만 약물들은 중추신경계에서 dopamine과 noradrenaline 분비를 증가시키며, 음식 섭취량을 감소시켜 체중 감소 효과를 나타내는 것이 주된 작용 기전이다. 미국에서는 이러한 약물이 1950-60년대에 널리 사용되었으나 이후 심혈관 질환이나 남용의 위험성으로 인하여 사용이 감소하였다. 또한 sympathomimetics 계열의 약물은 불면, 불안, 자극과민성, 조증, 정신병적 증상 등의 부작용과도 관련되어 있으며, 200개 이상의 연구에 대한 대규모 메타 분석 결과, amphetamine계 약물은 통계적으로 유의한 수준이지만 경미한 수준의 체중 감소 효과만을 보였다. 6개의 단기 연구에 대한 메타 분석 결과, phentermine을 복용한 환자 중 지속 투여군에서는 24%, 간헐적 투여군에서는 27%가 불면, 자극 과민성, 불안 등의 중추신경계 자극 증상을 보였다. 이 외의 diethylpropion, phendimetrazine 등도 이와 유사한 부작용을 나타낸다. 이에 따라 여러 위험성과 이득을 비교하여 amphetamine계 약물의 사용은 대개 12주 이내의 단기간으로 제한된다.

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2) Liraglutide(Saxenda)

Liraglutide는 glucagon-like peptide 1(GLP-1) 수용체 작용제로, 2형 당뇨병 치료제로 사용되던 중 체중 감소 효과가 발견되었다. Liraglutide는 hypothalamus와 뇌의 기타 부위에 작용하여 식욕을 억제하고, 이와 동시에 미주 신경계에 작용하여 음식 섭취를 억제하고 위장 운동을 저하시키며 포만감을 증가시켜 체중 감소 효과를 나타내는 것으로 생각되고 있다. Liraglutide는 미국 FDA 승인을 위한 연구에서 치료 1년 후 약 6.5%의 체중 감소 효과를 보였는데, 위약군에서는 1.6% 체중 감소만이 있었다. 5% 이상의 체중 감소는 56%, 10% 이상 체중 감소는 28%에서 나타나 위약군의 23%와 8%에 비하여 우월하였다. 최근의 메타 분석에 의하면 liraglutide는 1년간 위약에 비해 약 5.2kg의 체중을 감소시켰으며, 5% 이상의 체중 감소는 61.6%에서 나타나 위약에 대한 교차비는 5.09 (95% CI=4.07~6.37)였고, 10% 이상 체중 감소는 31.8%에서 나타나, 위약에 대한 교차비는 4.36 (95% CI=3.61~5.26)이었다. Liraglutide에 의한 흔한 부작용으로는 오심, 설사, 변비가 있다. 이 외에 3,384명의 3상 연구 대상 환자 중 6명 (0.2%)이 자살 사고를 보고 하였고 이 중 한 명은 자살 시도를 했는데, 1941명의 위약군에서는 자살 사고가 보고되지 않았다. 또한 liraglutide 투여군 중 2.4%가 불면, 2.0%가 불안을 보고하였는데, 위약군에서는 각각 1.7%와 1.6%가 이러한 부작용을 보였다.

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3) Naltrexone-Bupropion (Contrave)

Bupropion과 naltrexone의 복합제인 naltrexone-bupropion은 체중 감소에 대한 상승 작용을 통해 내장 지방의 감소를 포함한 항비만 효과를 보인다. 동물 실험에서 naltrexone-bupropion 과 naltrexone, bupropion 각각을 투여하여 비교한 결과 naltrexone-bupropion은 개별 약물에 비해 더욱 음식 섭취를 억제하는 효과를 보여, 음식에 대한 보상 기전을 상승적으로 억제하는 것으로 나타났다. 뇌 영상 연구에서는 naltrexone-bupropion는 음식과 관련된 자극에 의한 hypothalamus의 활성화를 억제하고, 동시에 뇌의 억제성 조절, 내면 인식, 그리고 기억을 담당하는 부위를 활성화하였는데, 이는 음식 자극, 기억, 자기 조절 측면에서 피질의 활성도를 조절하여 체중 감소 효과를 보일 가능성을 시사한다.

Naltrexone-Bupropion의 체중 감소 효과는 여러 연구에서 보고되었는데, 56주간 시행된 연구에서, 1년 시점의 체중 감소 정도는 용량에 따라 5.0%-6.1%로, 위약군 1.3%에 비해 우월하였다. 또한 5% 이상의 체중 감소가 나타난 환자의 비율은 용량에 따라 39-48%로 위약군의 16%와 유의한 차이를 보였다. 여러 연구를 종합한 메타 분석에서 1년간 위약에 비해 5.0kg의 체중 감소 효과가 있었으며, 5% 이상 체중 감소를 보인 환자의 비율은 52.9%로 위약 대비 교차비는 3.90(95% CI=2.91~5.22), 10% 이상 체중 감소를 보인 비율은 29.3%로 위약 대비 교차비가 4.11(95% CI=2.80~6.05)였다. 가장 흔한 부작용은 오심(33%)이었으며, 변비(19%), 두통(18%), 구토(11%), 어지러움(10%), 불면(9%) 등도 흔하였다. 정신과적 부작용으로는 불면, 불안, 자극과민성 등이 흔한데, 3상 연구에서 불면은 9.2%, 불안은 4.2%, 자극과민성은 2.6%에서 나타났으며, 이는 위약군의 5.9%, 2.8%, 1.8% 보다 빈번하였다. 비록 bupropion이 다른 항우울제에 비하여 조증을 유발할 위험성이 낮지만, bupropion 단독 투여가 조증과 정신병적 증상을 유발하였다는 증례 보고가 있다는 점에서 주의가 필요하다. 반면 우울증과 비만이 동반된 환자에서는 우울 증상과 체중이 동시에 호전된다는 결과도 보고된 바 있어, 조증 전환의 위험성에 주의하며 비만이나 체중 증가로 고통 받는 우울증 환자에서 도움이 될 가능성이 있다.

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4) Orlistat (Xenical)

Orlistat은 가역적 위장관계 lipase 억제제로 섭취한 중성 지방이 지방산으로 분해되는 과정을 억제하여 위장관으로 흡수되는 과정을 차단한다. 이에 따라 섭취한 지방 중 약 30%를 배출시켜 항비만 효과를 나타내고, 항비만 약물 중 유일하게 식욕에 영향을 주지 않는다. 16개의 무작위배정 대조연구를 종합한 메타 분석 결과, orlistat은 1년간 위약에 비하여 2.6kg의 체중을 감소시켰으며, 5% 이상의 체중 감소 효과를 나타낸 환자는 59.1%, 위약 대비 교차비는 2.69 (95% CI=2.36~3.07), 10% 이상의 체중 감소 효과는 환자 중 31.3%에서 나타났고 교차비는 2.41(95% CI=2.08~2.78)이었다. Orlistat은 위장관계 내에서만 작용하기 때문에 부작용 또한 위장관계에 국한되며, 부작용은 특히 지방이 많은 음식을 섭취하였을 경우, 그리고 복용 초기(4주 이내)에 심하며, 설사, 변 실금, 기름진 분비물, 지방변, 가스 배출, 절박성 대변 등이 흔하다. Orlistat은 간에서 대사되지 않고 신장으로 배설되지 않아 약물 상호작용으로 인한 문제는 없을 것으로 예상된다. 정신과적으로는 orlistat 투여 후 1년간 4.7%의 환자가 불안을 보고하여 위약군의 2.9%에 비하여 다소 높은 비율이었고, 2년차에는 orlistat 군에서 2.8%, 위약군에서는 2.1%였다. 우울감은 2년차에만 보고되었는데, orlistat 투여군 중 3.4%, 위약군 중 2.5%에서 나타났다. 반면 개방 연구에서는 비만 환자에서 orlistat 투여가 우울 증상을 개선 시킬 수 있다는 보고도 있었다.

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5) Phentermine-Topiramate (Qsymia)

Phentermine-topiramate의 복합제인 Qsymia는 항상성 기전(phentermine)과 비항상성 기전(topiramate) 모두를 조절하는 최초의 항비만 복합제이다. Phentermine은 hypothalamus arcuate nucleus의 POMC 뉴런을 활성화하여 식욕을 억제하고, topiramate는 voltage-gated ion channel의 기능을 조절하고 GABA-A 수용체의 활성도를 증가시키며 AMPA/kainite glutamate 수용체를 억제하여 식욕을 저하시킨다.

56주간 시행된 3상 연구에서는 위약의 1.4kg 감소에 비하여 용량에 따라 8.1-10.2kg의 체중 감소를 보여 유의한 차이를 나타냈으며, 5% 이상 체중 감소를 보인 환자의 비율에서도 위약군의 21%에 비해 용량에 따라 62%-70%로 우월하였다. 10% 이상 체중이 감소한 비율 역시 위약군에서는 7%, phentermine-topiramate는 37% - 48%로 유의한 차이가 있었다. 메타 분석 결과 1년간 투여 시 위약에 비하여 8.8kg의 체중 감소 효과가 있었으며, 5% 이상 체중 감소는 68.9%, 10% 이상 체중 감소는 47.5%의 환자에서 나타났다. 위약에 비교한 5% 이상 체중 감소의 교차비는 9.10(95% CI=7.68~10.78), 10% 이상 체중 감소의 교차비는 11.34(95% CI=9.10~14.13)으로 높게 나타났다. 흔한 부작용은 감각이상(20%), 구갈(19%), 변비(16%), 상기도 감염(14%), 두통(11%), 비인두염(9%), 미각이상(9%), 불면(9%), 어지러움(9%) 등이었다. 3상 연구에서 phentermine-topiramate 투여군에서는 불면(11.1%), 우울 혹은 기분 증상(7.6%), 불안(7.9%) 등이 위약군에 비하여 빈번하였다. 하지만 topiramate의 경우 일부 연구에서 항우울 효과가 보고되었다는 점에서 정신과적 치료에도 도움이 될 수 있다.

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비만 및 과체중 자체가 정신질환과 관련성이 높지만, 이 외에 정신약물 치료로 인하여 체중 증가 및 과체중 혹은 비만이 유발될 수 있다. 대표적으로 체중 증가를 유발하는 비정형 항정신병약물에 의한 체중 증가에 대한 약물 치료의 효과에 대해서는 위에 언급한 항비만 약물 뿐만 아니라 fluoxetine, metformin, nizatidine, famotidine 등 체중 감소 효과가 기대되는 약물들을 이용하여 많은 연구들이 시행되었다. 한 메타 분석 결과, 이러한 약물 중 항정신병약물에 의한 체중이나 BMI 증가를 호전시키는 효과가 있는 약물은 metformin(-2.94kg, 95% CI=-4.89~-0.99), topiramate(-2.52kg, 95% CI=-4.87~-0.16)였고, dextroamphetamine, famotidine, fluoxetine, rosiglitazone은 체중 감소 효과가 유의하지 않았으며, amantadine(-2.27kg, 95% CI=-4.77~0.23), nizatidine(-2.07kg, 95% CI=-4.58~0.45), orlistat(-1.69, 95% CI=-3.69~0.31)은 체중 감소 효과를 기대할 수 있으나 통계적으로 유의한 수준에는 미치지 못하였다. Metformin은 또한 허리 둘레를 유의하게 감소시켰고, 항정신병약물에 의하여 7% 이상의 유의한 체중 증가를 예방하는 효과에 대한 치료 필요수(number needed to treat, NNT)도 3으로 매우 효과적이었다. 항정신병약물에 의한 체중 증가 예방 효과는 fluvoxamine에서 NNT 5로 위약에 비해 효과적이었으며, amantadine, famotidine, fluoxetine은 체중 증가 예방 효과는 위약과 차이를 보이지 않았다.

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다른 메타 분석에서는 기존 약물에 추가적으로 metformin(-3.17kg, 95% CI=-4.44~1.90), aripiprazole(-2.13kg, 95% CI=-2.87~-1.39), topiramate(-5.20, 95% CI=-9.55~-0.84)를 사용할 때 항정신병약물에 의한 체중 증가를 호전시킬 수 있었으며, amantadine(-2.27kg, 95% CI=-4.76~0.23), nizatidine(-2.03kg, 95% CI=-4.53~0.47)은 통계적으로 유의한 수준에 미치지 못하였고, atomoxetine, famotidine, fluoxetine, orlistat, rosiglitazone은 체중 감소 효과가 없었다. 최근 국내에서 시행한 후향적 연구에 의하면 정신건강의학과 내원 환자에게 liraglutide를 6개월간 투여한 결과 유의한 체중 변화는 2개월 시점부터 나타났고, 3개월 시점에서는 평균 3.1%, 6개월 시점에서는 평균 4.1%의 체중 감소가 있었다. 부작용 측면에서는 정신병적 증상의 발생 혹은 악화, 자살사고 및 위험의 발생 혹은 악화는 보고되지 않았고 우울감 및 불안의 악화가 한 명의 주요우울장애 환자에서 발생하였으나 일시적이었다고 하였다.

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비만 치료에 있어 가장 중요한 방법은 식사 조절, 운동, 행동 요법 등으로 약물 치료가 이를 대신할 수 없다. 따라서 비만 치료 약물은 생활습관 개선에 부가적으로 적용되어야 한다. 약물 치료가 필요한 대상자를 잘 선별하여 적절한 약물 치료를 시행한다면 도움이 될 수 있지만, 각 약물의 안전성과 효과를 숙지한 상태에서 사용하여야 할 것이다. amphetamine계 약물은 반드시 단기간 사용에 국한되어야 하며, 장기적으로 약물 치료가 필요한 경우, 안전성이 입증된 항비만 약물을 사용하여야 한다. 장기간 사용이 가능한 약물을 이용한 치료로 1년간 약 5-10%, 3-9kg 정도의 체중 감소를 기대할 수 있으며, 5% 이상 체중 감소는 약 50-60% 정도의 환자에서 기대할 수 있다. 항비만 약물을 선택할 때에는 이러한 효과와 부작용 측면을 고려해야 할 것이며, 특히 정신건강의학과 환자에서는 정신질환을 포함한 동반 질환에 미치는 영향과 약물 상호작용 등 또한 주의해야 할 것이다.

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