치료저항성 우울증의 치료

요약

치료저항성 우울증의 치료에는 항우울제 최적화, 항우울제 교체 및 병합, 그리고 항우울제 외의 다른 약물을 추가하는 강화요법 등의 정신약물치료가 적용될 수 있다. 그러나 이러한 약물치료만으로 충분한 치료효과를 얻기에는 제한이 있으며, 이 외 ECT와 rTMS와 같은 비약물학적 생물학적 치료, 그리고 인지행동치료 등 심리사회적 치료 또한 적극적으로 고려되어야 한다.

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서론

여러 항우울제 치료에도 반응이 충분하지 못한 치료저항성 우울증의 치료를 위해서는 항우울제의 최적화, 교체 혹은 병합, 그리고 항우울제 외의 다른 약물을 추가하는 강화요법 등의 정신약물학적 치료가 적용된다. 그러나 이러한 약물치료에 집중하는 치료 방침은 치료 목표를 오로지 증상 감소에만 맞추고 있어, 삶의 질을 향상시키고 병전 기능을 회복하는 것과 같은 다른 중요한 요인들을 과소평가한다는 지적을 받기도 한다. 실제로 삶의 질의 개선이나 기능 회복이 불충분한 경우 우울증 증상의 재발과 만성화 가능성이 높아진다는 점에서 이러한 지적은 타당한 부분이 있으며, 따라서 치료저항성 우울증의 치료에는 약물치료뿐만 아니라 환자의 기능과 삶의 질을 개선하기 위한 심리사회적 치료 또한 필수불가결하다 할 수 있다. 아래에서는 여러 연구와 전문가 합의 기반의 국내 약물치료 지침서(Korean Medication Algorithm Project for Depressive Disorder, KMAP-DD 2021), 그리고 비교적 최근의 외국 진료지침(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, CANMAT 2016; Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: British Association for Psychopharmacology guidelines, BAP 2015)에서 제시되고 있는 치료저항성 우울증의 약물치료 전략과 심리사회적 치료를 포함한 비약물학적 치료 전략을 소개하고자 한다.

본론

항우울제 치료의 최적화, 교체 및 병합, 강화요법

1. 항우울제 최적화

항우울제 치료에도 충분한 치료 효과가 없는 경우, 가장 우선적으로 확인해야 할 점은 항우울제를 적절한 용량으로 충분한 기간 사용했는지 여부, 그리고 환자의 약물 순응도이다. 만약 약물 순응도에 문제가 있었다면 그 원인을 확인하고 이를 해결하기 위한 투여 방법의 변경이나 순응도를 높이기 위한 면담 혹은 교육이 시행되어야 한다. 또한 항우울제의 효과에 영향을 미칠 수 있는 약물 상호작용 또한 검토해야 한다. 이 외에도 환자의 유전적 특성에 따라 내약성, 약물의 대사나 효과가 달라질 수 있기 때문에 cytochrome P450 유전자 검사도 도움이 될 수 있다.

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2. 항우울제 교체

항우울제의 교체는 일반적으로 기존 항우울제가 효과가 거의 없거나 내약성에 문제가 있는 경우에 선택한다. 항우울제 단독치료를 시행한다는 점에서 항우울제 병합요법이나 강화요법에 비해 안전성과 경제성 측면에서 유리하다. CANMAT 2016에서는 내약성에 문제가 있는 경우, 25% 미만의 호전이 있는 무반응, 증상이 심하지 않거나 기능 손상이 심하지 않아 치료 반응을 기다릴 시간적 여유가 있는 경우 등에 항우울제 교체가 우선시 될 수 있다고 하였다. 항우울제를 교체하는 경우, 같은 계통의 항우울제로 교체하는 방법(예를 들면 SSRI에서 다른 SSRI로)과 다른 계열의 항우울제로 교체하는 방법(예를 들면 SSRI에서 SNRI로)이 있다.

일반적으로 임상가들은 다른 계열의 항우울제 교체를 선호하고, 한 개의 메타분석 연구에서도 다른 계열로의 교체가 더 효과적일 수 있음을 시사하였으며, KMAP-DD 2021에서도 다른 계열로의 교체를 권고하였다. BAP 2015에서도 다른 계열로의 교체를 권고하였으며 특히 SSRI 치료에 효과가 없는 경우에는 venlafaxine으로 교체를 권고하였고, 이 외에 escitalopram, sertraline, amitriptyline, mirtazapine 등 일부 연구에서 다른 항우울제에 비해 효능이 우월할 가능성이 시사된 약물로의 교체를 권고하였다. 그러나 아직 항우울제 교체에 대한 연구는 많이 이루어지지 않아 같은 계열 내에서의 교체와 다른 계열로의 교체 중 어떤 것이 더 효과적인지 단언하기에는 근거가 충분하지 않다.

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3. 항우울제 병합요법 혹은 다른 계열의 약물을 이용한 강화요법

두 가지 항우울제의 병합이나 다른 계열의 약물을 추가하는 강화요법은 여러 신경전달물질계에 대한 서로 다른 작용을 통해 추가적인 항우울 효과를 기대할 수 있다는 장점이 있지만, 약물 상호작용에 대한 우려 및 부작용의 위험성 등의 단점 또한 가지고 있다. CANMAT 2016과 BAP 2015에서는 항우울제 치료에 부분적 반응을 보이는 경우, 2가지 이상 항우울제 치료에 실패한 경우, 기존 항우울제에 내약성이 좋은 경우, 빠른 치료 효과가 필요한 경우 등에 병합요법이나 강화요법을 사용한다고 하였다.

아직 항우울제 병합요법의 효과에 대해서는 연구가 많지 않은데, 몇 개의 항우울제 병합치료 효과 연구들에서 escitalopram과 bupropion의 병합, mirtazapine과 venlafaxine의 병합이 단독 치료에 비해 효과적이지 않다고 하였다. 또한 한 메타분석에서는 병합요법의 경우 항우울제 단독치료에 비하여 특히 mirtazapine과 TCA 혹은 SSRI의 병합에서 부작용의 위험성이 높다고 하였다. 이러한 결과를 바탕으로 CANMAT 2016에서는 항우울제 병합치료는 권고하지 않는다.

강화요법을 위해서는 aripiprazole, quetiapine 등의 비정형 항정신병약물, lithium, 그리고 modafinil과 같은 정신자극제나 thyroid hormone 등에 대한 연구 결과들이 제시된 바 있다. 전반적으로 연구 결과들은 항우울제 교체나 병합요법에 비해 강화요법의 효과를 지지하고 있는데, 여러 메타분석 연구들에서 위약에 비해 우월한 항우울 효과를 보였다. 이에 따라 KMAP-DD 2021에서는 aripiprazole, quetiapine 및 lithium을 권고하고 있으며, CANAMT 2016에서는 aripiprazole, quetiapine, risperidone을, BAP 2015에서는 quetiapine, aripiprazole, lithium을 우선적으로 권고하고 있다. 상기 진료지침들에 의하면 modafinil, olanzapine, thyroid hormone, buspirone 등은 그 다음 수준으로 고려해 볼 수 있다.

2020년 국내에 도입된 esketamine(Spravato) 또한 경구 항우울제에 강화요법으로 사용할 수 있다. Esketamine은 ketamine의 S-광학이성체(enantiomer)로 NMDA 수용체에 대한 길항작용을 통해 연접 전 glutamate 방출을 촉진시키고, 방출된 glutamate는 연접 후 AMPA 수용체를 활성화하여 neurotrophic factor의 하방(downstream) 신호전달을 증진시켜 빠른 항우울 효과를 나타내는 것으로 생각된다.

두 개의 성인 대상, 4주, 무작위배정, 이중맹검 연구와 16주까지의 연장연구 에서 esketamine은 위약에 비해 우월한 항우울 효과와 재발 방지 효과를 보였다. 그리고 1년까지의 다른 연장연구 에서도 MADRS 점수의 감소는 계속 유지되는 것으로 나타났다. 이 외에 65세 이상의 노인을 대상으로 시행한 4주 연구에서 전체 대상자를 분석한 결과에서는 위약 투여군과 유의한 차이를 보이지 않았으나 65-74세와 그 이상 연령대로 대상자를 나누어 분석한 결과에서는 65-74세 군의 경우, esketamine 투여가 위약에 비해 MADRS 점수를 통계적으로 유의한 수준으로 크게 감소시켰다. 최근에 발표된 치료저항성 우울증에 대한 esketamine의 효과에 대한 메타분석 결과 우울증상 개선효과는 위약에 비해 우월하였으며, 반응률은 1.22배, 관해율은 1.37배 높아 통계적으로 유의한 수준으로 위약에 비해 우월하였다.

Esketamine 사용시 비교적 빈번하게 보고되는 부작용으로는 구역, 어지러움, 해리, 두통, 미각 이상(dysgeusia) 등이 있다. 혈압 상승도 나타날 수 있어 위약 투여군에서는 수축기 혈압이 5mmHg 상승하였던 것에 비해서 esketamine 투여군에서는 11.6mmHg 상승하였고, 이완기 혈압은 위약군에서 4.5mmHg, esketamine 투여군에서 8.1mmHg 상승하였다. Esketamine 투여군에서는 진정효과 또한 위약군에 비해 빈번하게 보고되었다. 임상연구 대상자에서 금단현상이나 남용은 나타나지 않았으나, 미국 FDA에서는 남용의 위험성을 경고하고 있다는 점은 주의해야 한다.

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비약물학적 치료

1. 생물학적 치료

여러 연구의 결과들을 종합하면 rTMS, ECT, tDCS, VNS 등이 약물치료와 함께 고려될 수 있다. 이 중 가장 효과적인 치료는 ECT인데, 메타분석 결과 약물치료 실패 경험이 없는 환자에서의 치료반응률(65%)에 비해서는 낮지만 치료저항성 우울증에서도 48%의 반응률을 보인다. rTMS와 tDCS 경우 sham 대조군에 비해서는 우월하였지만 그 효과 크기는 작은 수준이었고, VNS 역시 일반적 치료에 비해 효과적이며, 24개월까지의 연구에서 지속적 치료가 더욱 효과적일 수 있다는 결과가 보고된 바 있다. KMAP-DD 2021에서는 치료저항성 우울증에서 ECT와 rTMS를 2차 전략으로 고려하도록 권고하였다.

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2. 심리사회적 치료

우울증은 심리사회적 요인들에 의해 악화될 수 있고, 치료의 효과 역시 그 영향에서 자유로울 수 없다. 현재 우울증에 대해 근거가 축적된 심리치료로는 인지행동치료, 대인관계치료, 재발방지를 위한 마음챙김기반 인지치료, 변증법적 행동치료, 행동활성화 치료 등이 있으며, 특히 인지행동치료는 치료저항성 우울증에 대해서도 여러 연구가 시행되었다. 예를 들어, 469명의 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 한 무작위 대조 연구에서 항우울제에 부가적으로 시행한 인지행동치료가 유의한 효과를 보였음을 보고하였다. 치료저항성 우울증은 쉽게 만성화 될 수 있기 때문에 심리사회적 치료가 반드시 필요하다. 공감, 이해와 같은 지지적 태도와 함께 상호협력적 치료적 관계를 수립하여 질환에 대처할 수 있는 새로운 기술을 습득하고 문제 해결 능력을 향상시켜야 한다. 또한 역기능적 사고나 왜곡된 대인관계를 해결하기 위한 인지적 개입과 단계적 목표 달성을 통해 여러 수준의 치료 성공에 대한 이해와 점진적 호전을 이룰 수 있도록 도와야 한다.

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결론

다양한 정신약물학적 치료 및 생물학적 치료, 그리고 심리사회적 치료 등이 치료저항성 우울증의 치료에 효과를 보일 수 있다. 그러나 아직까지 치료저항성 우울증 치료에는 많은 어려움이 남아있는 것 또한 현실이며, 따라서 우울증이 치료저항성으로 진행되기 이전에 적극적이고 적절한 치료를 시행하는 것이 우울증 환자의 경과를 개선하고 증상적, 기능적 관해를 이룰 수 있는 가장 좋은 방법이라는 것을 명심해야 할 것이다.

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참고문헌

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• Cleare A, Pariante CM, Young AH, et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2015;29:459-525.

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